„Intelligente“ Nanopartikel liefern mRNA direkt an Tumoren in neuer Krebstherapie
Forschende haben ein System entwickelt, das mRNA präzise in Immunzellen von Tumoren transportiert, um diese zu reaktivieren.
Das Wichtigste
- Forschende entwickelten „intelligente“ Nanopartikel zur präzisen mRNA-Abgabe an Tumoren.
- Die Behandlung zielt darauf ab, tumorassoziierte Makrophagen umzuprogrammieren.
- Die mRNA instruiert Zellen zur Produktion von CXCL9, um T-Zellen anzulocken.
- Tests an Mäusen zeigten verlangsamtes Tumorwachstum und gesteigerte Immunaktivität.
Unsere Immunsysteme bekämpfen nicht nur Bakterien und Viren, die in den Körper eindringen. Sie sind auch dafür verantwortlich, unsere eigenen Gewebe in Schach zu halten und Krebszellen zu beseitigen, bevor sie wachsen können. Sobald sich jedoch ein Tumor bildet, kann er eine Umgebung schaffen, die krebsbekämpfende Immunzellen entwaffnet — und sie in manchen Fällen sogar so umprogrammiert, dass sie andere Teile des Immunsystems unterdrücken. Die Überwindung dieser oppressiven Tumorumgebung bleibt selbst für vielversprechendste Behandlungen eine Hürde.
„Eine der größten Herausforderungen in der Krebsimmuntherapie ist, dass das Immunsystem zwar in der Lage sein kann, einen Tumor anzugreifen, die Tumorumgebung diese Immunzellen jedoch an ihrer Arbeit hindern kann“, erklärte Chunxia Zhao, Professorin an der University of Adelaide, in einer Pressemitteilung. In einer diese Woche in Science Advances veröffentlichten Studie entwickelte Zhaos Team ein System, das eine mRNA-Therapie präzise liefern kann, um Immunzellen wieder in Verbündete zu verwandeln.
Die Forschenden konzentrierten sich auf tumorassoziierte Makrophagen, die — wenn sie durch Signale des Krebses umprogrammiert werden — die Ankunft und Aktivität von T-Zellen behindern, einer der Hauptwaffen des Körpers gegen Krebs. Die mRNA trägt die Anweisungen zur Produktion von CXCL9, einem chemischen Signal zur Anlockung von T-Zellen.
Diesen Schalter umzulegen ist der einfache Teil. mRNA-Technologien haben sich rasant weiterentwickelt, insbesondere im Bereich der Krebsbehandlungen, seit sie der Öffentlichkeit erstmals als Covid-Impfstoffe vorgestellt wurden. Man möchte jedoch nicht, dass ein immunaktivierendes Signal überall im Körper wirkt.
Ein Risiko jeder Immuntherapie besteht darin, das Immunsystem zu stark anzukurbeln, was gefährliche und potenziell tödliche Nebenwirkungen verursachen kann. Um sicherzustellen, dass die mRNA direkt an den Ort des Tumors und nirgendwo sonst gelangte, entwickelten die Forschenden eine Verabreichungsmethode, die sie als „intelligente“ Nanopartikel bezeichneten.
Bei jeder mRNA-Therapie, einschließlich einer Standard-Covid-Impfung, ist die mRNA in eine Art Nanopartikel, meist eine Lipidmembran, eingekapselt. Diese fettige Struktur hilft den Molekülen, in Zellen einzudringen. In diesem Fall nahmen die Forschenden diese Basistechnologie und fügten einen Zielmechanismus hinzu, um sicherzustellen, dass die mRNA nur in die richtigen Zellen gelangt.
Die intelligenten Nanopartikel wurden mit Antikörpern versehen, die an TREM2 binden, ein Protein auf der Oberfläche tumorassoziierter immunsuppressiver Makrophagen. Eine Tumorumgebung ist tendenziell ein unordentlicher Ort voller verschiedener Zelltypen, weshalb dieser Homing-Mechanismus nicht nur dazu beiträgt, die Therapie in den richtigen Körperteil zu bringen, sondern auch gezielt in Makrophagen dieser Region, die eine Umprogrammierung benötigen.
Zusätzlich zur mRNA trugen die intelligenten Nanopartikel auch ein Medikament namens Resiquimod, das bestimmte Immunwege stimulieren kann. Erste Laborergebnisse zeigten, dass die zuvor lethargischen Makrophagen begannen, CXCL9 sowie andere Marker eines aktiven Immunzustands wie NOS2 zu produzieren, dessen Expression um das 89,5-fache anstieg.
Signale eines stärker immunsuppressiven Zustands gingen ebenfalls deutlich zurück. Die Forschenden verabreichten die intelligenten Nanopartikel daraufhin Mäusen mit aggressivem Brustkrebs. Nach drei Dosen verlangsamte sich das Tumorwachstum.
Die Konzentration von CXCL9 war ungefähr viermal höher als in der Kontrollgruppe, und die Forschenden wiesen das Vorhandensein von T-Zell-Aktivität nach. Die Behandlung reduzierte zudem den Anteil von Makrophagen mit immunsuppressiven Eigenschaften um 63 Prozent.
Oft werden Krebsbehandlungen kombiniert, um den Tumor aus verschiedenen Richtungen anzugreifen. Die Forschenden testeten ihre neue Therapie in Kombination mit zwei bereits verwendeten Arten von Immuntherapie, den sogenannten Immune-Checkpoint-Inhibitoren.
Die Kombination verringerte die Tumorgröße zwar nicht weiter, erzeugte jedoch wichtige Veränderungen im Immunsystem. Verschiedene Typen von T-Zellen nahmen innerhalb der Tumoren und benachbarten Lymphknoten zu — ein Befund, der mit dem Potenzial für eine dauerhaftere Immunantwort verbunden ist.
